Перша документальна згадка про Тульчин відноситься до 1607р. під назвою Нестервар, як фортеця для захисту від татар.

Під стінами фортеці Нестервар в 1648 році в період національно-визвольної боротьби українського народу проти шляхетських поневолювачів, схрещували свої шаблі селянсько-козацькі загони Івана Ганжі та полковника Максима Кривоноса, а пізніше Семена Палія.

До 1699 року на Тульчинщині панували турецькі яничари, після чого вона знову опинилась під п’ятою польської шляхти.

У 1793 році Тульчин стає повітовим містом Брацлавського намісництва.

З березня 1796 по березень 1797 року на Тульчинщині перебував великий російський полководець Олександр Васильович Суворов. Тут він навчав своїх чудо-богатирів долати ворога. В с.Тиманівці зберігаються криниці, які викопали і облаштували в свій час солдати О.Суворова, діє відкритий у вересні 1947 року народний музей  фельдмаршала. Саме тут великий полководець написав свою    геніальну працю ,,Наука перемагати”. В 1806 році на Тульчинській землі побував один із зачинателів української класичної літератури – поет і драматург, автор ,,Енеїди” і ,,Наталки Полтавки” – І. П. Котляревський.

З Тульчином пов’язані імена декабриста П. І. Пестеля, російського поета О.С.Пушкіна, художників І.М.Сошенка, П.Я.Рейхеля, А.Сокиринського, письменників Якова Качури, Петра Маруні, польського поета-демократа Юліуша Словацького. В с. Маньківка нашого району народився відомий український письменник-демократ А. П. Свідницький (1834-1871), автор роману ,,Люборацькі”. В період з 1908 по 1921 рік на Тульчинщині перебував славетний український композитор М.Д.Леонтович, який працював в єпархіальному жіночому училищі викладачем співів.

Приєднання  до Російської імперії не поліпшило становища місцевого населення. В серпні 1904 року спалахнув страйк столярів – перший організований виступ робітників Тульчина.

В роки громадянської війни на території району воювали частини 45-ї дивізії І.Якіра, кавалерійські частини Г.Котовського.

Тульчинський район утворено 30 липня  1930 року.  

Під час Великої Вітчизняної війни (1941-1945) тульчинці воювали в складі багатьох частин і з’єднань під Москвою, Сталінградом, на Дніпрі і Одері. За роки війни було розстріляно близько 8 тис. мирних громадян, 4 тис. зігнано в табір смерті в с. Печера. Більше 8 тис. жителів району загинуло в боях.

За виявлений героїзм в роки війни 6 жителів району посмертно відзначені найвищою нагородою – Герой Радянського Союзу, серед них Бондарчук Пилип Якович із  с.Зарічного, Гнатенко Григорій Іванович смт.Кирнасівки, Гриб Олексій Федорович с.Холодівки, Жарчинський Федір Іванович смт.Шпикова, Клименко Кіндрат Гаврилович с.Шура-Копіївської, Кучерявий Микола Олексійович с.Мазурівки. В березні 1944 року Тульчинський район звільнено від німецько-фашистських загарбників.